玻璃瓶丁基膠塞的膜技術(shù)及應用-滄州?？邓幱冒b

  盡管丁基橡膠瓶塞的內在潔凈度、化學(xué)穩定性、氣密性、生物性能都很好，但是因配方復雜及所加原材料濃度梯度的關(guān)系，與一些分子活性比較強的藥物封裝后，被藥物吸收、吸附、浸出、滲透，產(chǎn)生了膠塞與藥物的相容性問(wèn)題，比
較突出的是部分頭孢菌素類(lèi)、部分大輸液類(lèi)、以及較多中藥注射液制劑等。所以通過(guò)選用一種惰性柔軟涂層，覆蓋在膠塞表面，隔離藥品與橡膠瓶塞的直接接觸，這樣可以明顯改善與藥物的相容性。

   丁基膠塞覆膜以后因其眾多的優(yōu)勢：譬如通過(guò)在膠塞表面形成一層膜，可有效減少膠塞與藥物之間的吸收、吸附、浸出、滲透，提高藥物的長(cháng)期穩定性；提高膠塞的機械潤滑性；大大減少由于硅油造成藥液中不溶性微粒數量的增加。

  在國外，由于丁基膠塞的生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展時(shí)間比較長(cháng)，如日本1957年開(kāi)始生產(chǎn)丁基橡膠瓶塞，歐美各個(gè)經(jīng)濟發(fā)達國家也均于1970年初實(shí)現批量生產(chǎn)藥用丁基橡膠瓶塞；在國內，直到1992年材開(kāi)始批量生產(chǎn)藥用丁基橡膠瓶塞。同時(shí)，丁基膠塞的覆膜技術(shù)國外發(fā)展的時(shí)間較早，技術(shù)相對成熟一些，如美國The West Company西氏公司、日本大協(xié)日硝公司、比利時(shí)Helvoet公司等，都有各種不同樣式的覆膜丁基膠塞，而且均具有批量生產(chǎn)的能力。在國內，由于丁基膠塞的膜技術(shù)發(fā)展相對較晚，能夠批量生產(chǎn)覆膜丁基膠塞而且產(chǎn)品質(zhì)量比較穩定的廠(chǎng)家并不多，但國內丁基膠塞廠(chǎng)家的技術(shù)人員經(jīng)過(guò)大量的試驗，不斷摸索交流，也有一些廠(chǎng)家可以批量生產(chǎn)出來(lái)質(zhì)量比較穩定的覆膜丁基膠塞，經(jīng)過(guò)藥廠(chǎng)的長(cháng)期穩定性試驗，與相關(guān)藥液的長(cháng)期穩定性反映結果良好，而且根據國家局13號令的相關(guān)要求，正在進(jìn)行新型藥包材的注冊工作。下面就覆膜丁基膠塞的膜材要求、膜材的種類(lèi)、各種覆膜工藝及特點(diǎn)作一介紹。

（一）覆膜丁基膠塞的膜材料的要求

    1）、極低的氣體透過(guò)性。
    2）、極強的耐水蒸氣透過(guò)性。
    3）、很高的耐化學(xué)藥品性。
    4）、很高的耐熱老化性。
    5）、具有很高的內在潔凈度。
    6）、很好的耐臭氧及耐候性。
    7）、穩定的輻射消毒性。
    8）、應無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)污染性。
    9）、應具有較好的彈性。

（二）常用的覆膜材料

  根據覆膜材料的特點(diǎn)，最常用的覆膜材料有以下幾種：
    聚二甲基硅氧烷膜
    聚對二甲苯膜
    聚Teflon、ETFE膜
    聚酯膜等。

（三）覆膜丁基膠塞的各種覆膜工藝簡(jiǎn)介

 1、貼膜技術(shù)


貼膜技術(shù)工藝又可分為三種：

  A.一次成型法制備全覆膜膠塞，工藝如下：
    1）、膜表面活化處理（化學(xué)或物理方法，一般是單面處理）
    2）、膠片上覆膜（將膜材活化的表面貼在未硫化的混煉膠片上）
    3）、真空模壓硫化成型
    4）、成型膠塞（可為頸部及密封面覆膜，也可為頸、冠全覆膜）
    5）、沖切

  B.二次成型法制備覆膜膠塞，工藝如下：

    1）、膜表面活性化處理（化學(xué)，物理）
    2）、混煉膠片上覆膜
    3）、真空模壓硫化成型
    4）、頸部成型
    5）、頸部沖切
    6）、頸部和冠部硫化粘接成型
    7）、頸部覆膜成型膠塞
    8）、沖切

  C.粘接成型的覆膜膠塞，此種工藝是先將膠塞生產(chǎn)出來(lái)，在膠塞表面涂上一層粘合劑，同時(shí)將薄膜壓制成膠塞形狀，并貼在膠塞上壓緊固化即可。此技術(shù)的關(guān)鍵在于粘合劑的選擇和如何涂均勻上，否則會(huì )出現起皮或薄膜脫落，影響使用。

 2、浸涂、噴涂和刷涂技術(shù)

該技術(shù)所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜，它是一種具有適當分子量、生物惰性很好的交聯(lián)二甲基硅油；丁基瓶塞經(jīng)涂膜后自然的就阻止了藥品的吸附擴散，為藥品的質(zhì)量提供了保證；同時(shí)，涂膜丁基膠塞表面非常光滑，在清洗和使用過(guò)程將不需進(jìn)行硅化，直接進(jìn)行消毒滅菌即可使用，可減少因硅化不均勻而引起的硅油微粒問(wèn)題。這種技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：工藝路線(xiàn)相對簡(jiǎn)單，成本較低，具有較強的市場(chǎng)價(jià)值，市場(chǎng)競爭力強。缺點(diǎn)是：一般的涂膜工藝存在較為明顯的缺陷是若工藝操作技能差，在丁基膠塞的垂直和斜面部位容易產(chǎn)生流掛和輕微的膜厚不均現象。這種技術(shù)通常的工藝路線(xiàn)是： 硫化膠片活性處理→ 硫化膠片接枝處理→涂膜工藝→室溫固化→ 高溫固化→ 冷卻后固化

 3、真空覆膜工藝

  這種工藝在丁基膠塞上采用的覆膜材料通常是聚對二甲苯膜（poly-parylene）, Parylene聚合物通常有三個(gè)品種：聚對二甲苯（Parylene N）、聚氯代對二甲苯（ Parylene C）和聚二氯代對二甲苯（Parylene D）。它們各自有不同的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。他們主要的不同有沉積速度、使用溫度和介質(zhì)損耗因子。Parylene聚合物是一種化學(xué)惰性好又具有良好生物相容性的高純涂層材料，已經(jīng)經(jīng)過(guò)美國FDA認可，已廣泛使用與各種醫療器材和包材上。

  真空覆膜工藝技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：由于Parylene是一種獨特的具有熱后可塑性聚合體,Parylene涂層過(guò)程是在室溫、真空狀態(tài)下進(jìn)行，因而，能夠滲透并覆蓋在需處理的物體上，成膜均勻一致、透明；因為是干態(tài)過(guò)程，無(wú)催化劑或有機溶劑存在，無(wú)流掛、流失等液體涂層常見(jiàn)的涂層缺陷，是真正的無(wú)針孔涂層膜, 可以防潮、防酸、防堿、防菌、抗風(fēng)化、耐高溫（使用溫度高達275度）、抗嚴寒（零下200度）。

  真空覆膜工藝技術(shù)的要求是：要選擇使用專(zhuān)門(mén)的真空涂覆設備，確保設備性能符合工藝要求。

  真空覆膜工藝的技術(shù)路線(xiàn)是：
  Parylene沉積過(guò)程對二甲苯 活性單體 聚對二甲苯蒸發(fā)室 裂解室 沉積室 冷阱 真空泵Parylene沉積過(guò)程為第一步在約150℃溫度下將固態(tài)原料對二甲苯進(jìn)行蒸發(fā)，第二步是在680℃溫度下將兩個(gè)側鏈碳碳鏈裂解生成穩定的活性單體，最

后活性單體進(jìn)入室溫狀態(tài)下的沉積室進(jìn)行聚合沉積，瞬間吸附在基體上聚合成為聚對二甲苯薄膜。剩余的氣體經(jīng)冷阱捕集，以避免沉積物進(jìn)入真空泵。

 二．丁基膠塞膜技術(shù)的發(fā)展趨勢

   根據上述簡(jiǎn)介，結合目前國內外丁基膠塞膜技術(shù)的使用現狀，獲得具有良好成膜性能的丁基膠塞，具有如下發(fā)展趨勢：
    1.膜的彈性和柔韌性要好，而且均勻一致。
    2.膜材要具有良好生物穩定性和生物相容性，要經(jīng)過(guò)嚴格的生物學(xué)測試， 測試包括急性系統毒性測試皮下毒性測試。
    3.膜材和丁基膠塞成型結合后不易脫落，從而造成二次污染。
    4.膜材要具有良好的隔離性能，能有效阻止藥液對丁基膠塞中的金屬離子吸收。
    5.具有良好的潤滑性，由于丁基膠塞在與藥液的灌裝過(guò)程中存在運動(dòng)，良好的潤滑性可保證丁基膠塞在輸送軌道上高效走動(dòng)，確保藥廠(chǎng)的生產(chǎn)效率。
    6.膜材要有良好的熱穩定性和耐高溫消毒性，因為丁基膠塞在不同的藥液中要經(jīng)過(guò)各種不同的滅菌消毒工藝，如高壓濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射射線(xiàn)滅菌等。
    7.工藝簡(jiǎn)單安全高效，也是丁基膠塞膜技術(shù)發(fā)展中各位技術(shù)人員所追求的。

 三.小結

   總之，丁基膠塞的膜技術(shù)發(fā)展在國內還是一個(gè)相對新生的事物，要批量生產(chǎn)國內廣大藥廠(chǎng)能夠接受的覆膜丁基膠塞，還需要國內丁基膠塞廠(chǎng)家的關(guān)大技術(shù)人員不斷探索優(yōu)化的，尋找合適的膜材，找到簡(jiǎn)單快捷的工藝，從而批量生產(chǎn)出來(lái)滿(mǎn)足藥廠(chǎng)需求的覆膜丁基膠塞。

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